はじめに
製薬企業の研究者にとって、薬剤の有効性や安全性を正しく評価することは最重要課題の一つです。ランダム化比較試験（RCT）は因果関係を明らかにする「ゴールドスタンダード」とされていますが、現実には倫理的・費用的・時間的な制約から常にRCTを実施できるわけではありません。そのため、電子カルテや保険請求データ、患者レジストリといったリアルワールドデータ（RWD）を活用した観察研究が重要な役割を担っています。
しかし、観察研究から「曝露（薬剤投与や生活習慣など）がアウトカム（疾患発症や治療効果など）に与える影響」を正しく推定するのは容易ではありません。交絡因子や中間因子といった変数を誤って扱うと、因果効果を過大評価あるいは過小評価してしまう危険があります。
本記事では、交絡因子と中間因子の違いを図解的に整理しつつ、製薬企業の研究者が実務に応用できるように解説します。
曝露とアウトカムの因果効果
因果推論の目的は「曝露がアウトカムに与える因果効果」を正しく推定することです。
例えば、新しい糖尿病治療薬が心血管イベントを減らすかどうかを検討したいとします。単純に「薬を使った群」と「使わなかった群」のイベント発症率を比較すると、薬の効果以外の要因（年齢、併存疾患、生活習慣など）が結果に影響してしまいます。
このように、曝露とアウトカムの関係を正しく理解するためには、交絡因子と中間因子を区別し、適切に扱う必要があります。
交絡因子と中間因子の違い
ここで重要なのが「交絡因子」と「中間因子」の区別です。
中間因子（mediator）
曝露がアウトカムに影響を与える経路の途中にある要因。調整すると因果効果を過小評価してしまう。
例：薬剤投与 → 血圧低下（中間因子） → 脳卒中リスク低下。
交絡因子（confounder）
曝露とアウトカムの両方に影響を与える要因。調整しないと因果効果を歪める。
例：年齢、生活習慣、併存疾患など。
DAGで表すと以下のようになります。
中間因子の場合
- 血圧低下は薬剤の効果がアウトカムに伝わる経路上の要因。
- ここで血圧を調整してしまうと、「薬剤が血圧を下げた結果として脳卒中を減らした」という間接効果を消してしまい、薬剤の効果を過小評価する。
交絡因子の場合
- 年齢は薬剤投与の有無に影響し、同時に脳卒中リスクにも影響する。
- この場合、年齢を調整しないと「薬剤が効いているように見えるが、実は若い人が多いだけ」という誤解が生じる。
実務での誤りとその影響
製薬企業の研究者が陥りやすい誤りの一つは、交絡因子と中間因子を混同して一律に調整してしまうことです。
- 交絡因子を調整しない → 因果効果を過大評価するリスク。
- 中間因子を調整してしまう → 因果効果を過小評価するリスク。
例えば、降圧薬の効果を評価する研究で「血圧」を共変量として調整してしまうと、薬剤の効果が消えてしまい「薬は効いていない」という誤った結論に至る可能性があります。
DAG（因果ダイアグラム）の活用
交絡因子と中間因子を区別するために有効なのが DAG（Directed Acyclic Graph） です。
- DAGを描くことで、曝露・アウトカム・交絡因子・中間因子の関係を可視化できる。
- どの変数を調整すべきか／すべきでないかを明確に判断できる。
製薬企業の研究者が解析計画を立てる際に、まずDAGを描いて因果構造を整理することは非常に有用です。
製薬企業研究者にとっての意義
因果推論を理解し、交絡因子と中間因子を正しく扱うことは、製薬企業の研究者にとって次のような意義を持ちます。
リアルワールドエビデンス（RWE）の創出
観察研究の限界を理解しつつ、因果推論を適用することで、規制当局や医療現場に説得力のあるエビデンスを提供できる。
薬剤の有効性評価
RCTが難しい状況でも、観察データから因果効果を推定できる。
安全性シグナルの検出
稀な副作用を観察研究から検出する際に、交絡を適切に調整できる。
まとめ
今回は絡因子と中間因子の違いを図解的に整理しつつ、製薬企業の研究者が実務に応用できるように解説しました。曝露がアウトカムに及ぼす因果効果を正しく推定するために、交絡因子と中間因子の違いを明確に理解する重要性が強調されています。交絡因子は因果効果を歪めるため調整が必要ですが、中間因子は因果経路の一部であり、調整すると効果を過小評価してしまいます。DAG（因果ダイアグラム）を用いて因果構造を整理することで、どの変数を調整すべきかを判断しやすくなります。観察研究でも因果推論の視点を取り入れることで、より信頼性の高いリアルワールドエビデンスを構築できます。
