ICH E19とは ― 開発後期・承認後試験における「選択的な安全性データ収集」をわかりやすく解説 ―
この記事でわかること
・ICH E19（開発後期の承認前又は承認後に実施される特定の臨床試験における安全性データ収集の選択的なアプローチ）がどんなガイドラインなのか
・「選択的な安全性データ収集」が減らすのは報告するデータであって、日常診療のモニタリングではないという最重要の前提
・選択的な収集が正当化されるかどうかを判断するための14の因子と、その使い方
・どんな試験に適用でき、どんな試験（遺伝子治療・希少疾病）には適用できないのか
・常に収集すべき6項目と、収集を減らせる可能性のある4項目の具体的な線引き
はじめに
臨床試験の規模は年々大きくなっています。心血管アウトカム試験や認知症の予防試験のように、数千人規模の参加者を何年も追跡してはじめて必要なイベント数が集まる試験は珍しくありません。こうした試験で、全参加者から全ての臨床検査値・バイタルサイン・非重篤な有害事象を毎回集め続けたとき、そこから新しく得られる臨床的に意義のある知見はどれだけあるでしょうか。特定の第III相試験や製造販売後臨床試験で医薬品の安全性プロファイルがすでに十分に理解され記述されている場合、追加で得られる知見は限られているかもしれません。
この問題意識に対して、ICH（医薬品規制調和国際会議）が国際的に調和された答えを示したのが ICH E19 です。正式名称は「開発後期の承認前又は承認後に実施される特定の臨床試験における安全性データ収集の選択的なアプローチ」。2022年9月27日にICH Step 4に到達し、日本では令和5年5月9日付の 薬生薬審発0509第1号／薬生安発0509第2号（厚生労働省医薬・生活衛生局 医薬品審査管理課長・医薬安全対策課長 連名通知）として通知されました。
E19は「安全性データを手抜きしてよい」というガイドラインでは決してありません。試験参加者の安全性を確保しつつ、リスクに応じて（risk-proportionate に）データ収集を最適化し、公衆衛生に資する大規模な試験を実施しやすくすることが目的です。本記事では、この線引きがどこにあるのかを、ガイドライン本文の記述に沿って整理していきます。
想定読者は、製薬企業やCROで臨床試験のプロトコル・CRF・統計解析計画書に関わる生物統計担当者やデータマネジメント担当者、そして臨床開発の規制要件を学んでいる社会人・大学生の方です。本記事では、E19の目的と適用範囲、選択的収集が正当化される条件、「常に収集すべきデータ／減らせるデータ」の切り分けから、4つの実装パターン、部分集団収集が推定精度に与える影響のR実装、そしてSAP・CSRへの落とし込みまでを一気通貫で整理します。
ICH E19とは ― 目的・背景と適用範囲
ガイドラインの目的
ICH E19が定義する 選択的な安全性データ収集（selective safety data collection） とは、「当該アプローチを正当化しうる因子を十分に検討した上で、臨床試験において特定の種類のデータ収集を減らすこと」を指します。安全性データの収集方法を最適化してデータ収集のアプローチを合理化することで、より効率的に臨床試験を実施できる可能性があり、結果として多数の試験参加者を長期間追跡する大規模な有効性・安全性試験の実施を促進することが期待されています。
そして、そのすべての状況において「全ての試験参加者の福利は保護されるべきである」ことが大原則として明記されています。
背景
頑健な安全性データベースは、医薬品の安全性プロファイルを特徴づける基礎となるものです。開発の過程を通じて、試験依頼者はバイタルサインやその他の身体的検査データ、臨床検査値データ、そして全ての有害事象を含む広範なデータを収集しています。しかし、臨床試験の複雑化と規模の拡大に伴い、「一律のアプローチを全ての臨床試験に適用することはない」という認識が共有されるようになりました。ときには、リスクに応じた選択的なアプローチが許容されるのです。
適用範囲
E19は 主に承認後の状況 において、主に介入試験の安全性データ収集に対して適用されます。承認前についてはどうでしょうか。承認前は、部分集団間の差異の可能性を含め、有害事象の発現頻度・重症度・重篤度・用量反応性を明らかにするために包括的な安全性データ収集が一般的に期待されます。ただし、完了した臨床試験から十分な安全性データが得られているときには、まれに第III相試験において選択的な安全性データ収集が正当化できる場合もある、というのがガイドラインの立場です。
一方で、適用されない領域がはっきりと定められています。
本ガイドラインは、遺伝子治療や希少疾病の臨床試験には適用されません。これらの試験では参加見込みの被験者数が限られているため、全ての参加者から包括的な安全性データを収集する必要があります。
また、E19の原則に従った選択的な安全性データ収集は、各国や各地域の安全性報告の要件を変更するものではありません。
減らすのは「報告するデータ」であって「診療」ではない
ここがE19を理解するうえで最も重要なポイントです。臨床試験における安全性モニタリングには2つの目的があります。1つ目は個々の試験参加者の安全と福利を保護すること、2つ目は治験薬のリスクプロファイルの評価に使用する安全性情報を得ることです。E19が対象にしているのは、このうち2つ目にあたる部分だけであり、具体的には「試験担当医師が症例報告書（CRF）に特定のデータを記録し、その後の評価及び規制当局への提出のために試験依頼者に報告すること」を減らすアプローチです。試験担当医師が試験参加者を観察し一般的な標準治療に従って治療されていることを保証するという、医療従事者としての責任には一切影響しません。
選択的な安全性データ収集は、個々の試験参加者のモニタリング及び臨床診療にも、診療録における有害事象の記録にも影響を及ぼしません。さらに、各国や各地域の要件に従った安全性報告等、医療従事者の他の報告義務を不要とするものでもありません。
ガイドラインが挙げる例で考えてみましょう。低血糖が既知の副作用で、添付文書で日常的な血糖モニタリングが推奨されている医薬品があるとします。選択的な安全性データ収集を行う臨床試験でも、血糖値のモニタリングは臨床現場と同じように行われるべきです。ただし、試験実施計画書に規定されておらず、重篤な有害事象にも関連していない限り、その血糖値データをCRFに記録したり試験依頼者に報告したりする必要はありません。逆に、血糖値や低血糖が特に注目すべき有害事象として試験実施計画書に規定されている場合、臨床的に重要とみなされる場合、あるいは重篤な有害事象に関連する場合は、CRFに記録されます。
選択的な収集が正当化される条件
では、どんなときに「この医薬品の安全性プロファイルは十分に特徴づけられている」と言えるのでしょうか。E19の2.2項は、その判断に寄与する因子を14個挙げています。
| 分類 | 選択的な安全性データ収集を支持する因子 |
|---|---|
| 規制の状況 | ① 当該医薬品が規制当局から製造販売承認を受けているかどうか |
| メカニズム | ② 作用機序の理解とオフターゲット作用の特徴づけ（例：ミネラルコルチコイドと女性化乳房、ミノキシジルと多毛症） ③ 同じ薬理学的分類の医薬品の安全性プロファイルに関する知見（クラス唯一の薬より、確立されたクラスの一員である方が支持は強い） |
| 臨床安全性 データベース | ④ 安全性の特徴づけに寄与した曝露試験参加者の数（多いほど信頼が増す） ⑤ 包括的な収集を行った試験において安全性プロファイルが一貫していること ⑥ 過去の試験における安全性モニタリングの強度（パラメータの数と種類、評価の徹底、頻度と期間） |
| 計画中の試験と 過去の試験の類似性 | ⑦ 投与量と投与頻度（過去の試験で検討された範囲を超えるべきではない） ⑧ 曝露期間（過去の試験の期間が計画中の試験を支持するのに十分か） ⑨ 製剤（剤形・原薬・添加物等）及び投与経路の比較可能性 ⑩ 患者背景・合併症・既往症・併用療法等に関する集団の類似性。計画中の集団の方が有害作用に感受性が高い場合（より高齢／若年、腎・肝障害、高い心血管リスク等）は実施不可能 |
| 臨床薬理 | ⑪ 薬物間相互作用が十分に特徴づけられている ⑫ 薬剤の代謝と排泄が十分に説明され、理解されている |
| 非臨床 | ⑬ 非臨床毒性データが十分に特徴づけられている |
| 製造販売後データ | ⑭ 承認後の安全性データの量と質（販売期間、曝露した試験参加者の数、データ収集の方法等に依存） |
因子はチェックリストではなく「重み」で考える
ガイドラインは、これらの因子について「いずれかの因子が存在するか否かにより、決定的となるものではない。しかし、該当する因子が多ければ多いほど、選択的な安全性データ収集を支持するものとなる」と述べています。つまり、1つの因子を満たせば自動的に許容されるという合否判定ではなく、複数の因子の積み重ねで説得力を構築していく作業だということです。
なかでも④の曝露患者数には、脚注で明確な水準が示されています。「原則として、治験薬に曝露された患者の数は、ICH E1ガイドラインに記載されている数を十分に上回る必要がある」。ICH E1が定める曝露症例数と投与期間の考え方については、ICH-E1ガイドライン解説 ー致命的でない疾患に対する長期投与薬の安全性評価ーで詳しく解説していますので、E19を検討する前提知識として押さえておくとよいでしょう。
なお、選択的なアプローチを用いる場合でも、ベースラインデータの収集に関する考慮事項は変わりません（2.3項）。登録の適格性を保証するために必要であり、患者背景や合併症等に基づく部分集団での有効性・安全性の評価にも欠かせないからです。
ベネフィット・リスクの視点と、規制当局との早期協議
2.6項は、見落とされやすい重要な注意を与えています。非重篤な有害事象がベネフィット・リスクプロファイルに与える寄与は、適応症や患者の特性（年齢、心血管リスク因子等）によって異なるという指摘です。具体的には、進行がんや心不全といった重症疾患の患者集団で安全性が十分に特徴づけられている医薬品であっても、片頭痛や高血圧症のような比較的重症でない疾患の患者集団では、その集団でベネフィットがリスクを上回ることを保証するために包括的な安全性データ収集が必要となる場合がある、ということです。「この薬はもう安全性が分かっている」という判断は、対象疾患が変われば通用しなくなる可能性があります。
そして2.7項が求めるのが、規制当局との事前合意です。選択的な安全性データ収集を検討する試験依頼者は、①選択的収集を正当化できるほど安全性プロファイルが十分に特徴づけられているか、②計画された実施方法の詳細、の2点についてあらかじめ規制当局の合意を得る必要があります。
逆に言えば、安全性プロファイルが十分に特徴づけられているとみなされ、提案されたアプローチに全ての規制当局が同意している場合には、選択的な安全性データ収集を用いた単一の試験実施計画書による国際共同試験を実施することが可能です。E19を考慮して十分にデザインされた国際共同試験は、複数の地域の規制当局と合意に至るうえで役立つとされ、【徹底解説】ICH E17ガイドライン：国際共同治験（MRCT）を成功に導くための考え方と実務ポイントが参照されています。複数地域で薬事目的に結果を使う計画があるなら、試験開始前に各地域で科学的助言を得ることが強く推奨されます。
選択的な収集が考慮されうる4つの状況
2.8項は、2.2項の因子を慎重に検討したうえで安全性プロファイルが十分に特徴づけられていると判断される場合に、選択的な安全性データ収集が適切となりうる状況を4つ示しています。ただしガイドライン自身が「このリストは包括的なものではなく、選択的な安全性データ収集は、他の状況でも適切な場合がある」と断っている点も押さえておきましょう。
| 状況 | ガイドラインが挙げる例 |
|---|---|
| 既承認薬の新規効能追加を支持する試験（新しい適応症の集団が、承認済み適応症を裏付ける試験の集団と類似している、又は十分に代表する場合） | 冠動脈疾患患者における心血管イベント抑制で承認されている抗血栓薬について、末梢動脈疾患患者への効能を追加する試験／糖尿病の治療で承認されている医薬品について、心不全の治療に対する効能を追加する試験（糖尿病試験の患者の多くが心不全を併存していた場合） |
| 既承認薬の注意事項等情報（添付文書）の記載内容を拡大するため、同一の患者集団に追加のエンドポイントを設定して行う試験 | 心不全で数千人規模のアウトカム試験を実施済みの医薬品について、同様の心不全患者を対象に6分間歩行テストによる身体機能の改善や患者報告アウトカムの改善を示す試験／血圧・ヘモグロビンA1c・クレアチニンクリアランス等の代替エンドポイントで承認済みの医薬品について、入院や透析の必要性といった臨床転帰の改善を示す試験 |
| 特定のパラメータに焦点を当て、潜在的な安全性の懸念をさらに調べるために計画された安全性試験 | 視覚障害、肺毒性、認知機能障害、主要心血管イベント（MACE）などに焦点を当てた試験 |
| 有効性に関する追加のエビデンスを提供するために設計された試験 | 総合的な審査の後、規制当局が安全性プロファイルは十分に特徴づけられていると判断したものの、承認前に有効性の追加のエビデンスを得るための臨床試験が必要とされた場合 |
いずれも「安全性については既に十分な蓄積があり、これから確かめたいのは有効性・適応・記載の広がりである」という構図で共通しています。逆に言えば、確かめたいことの中心が安全性そのものである試験や、集団・用量・曝露期間が過去の試験の範囲を超える試験では、選択的な収集の出番はありません。
常に収集すべきデータと、収集を減らせるデータ
E19の実務上の核心は、2.4項（一般的に収集されるべきデータ）と2.5項（選択的な収集が適切となる可能性のあるデータ）の線引きにあります。両者を対比すると次のようになります。
| 一般的に収集されるべきデータ（2.4項） | 選択的な収集が適切となる可能性のあるデータ（2.5項） |
|---|---|
| 重篤な有害事象（ICH E2A・ICH E6参照） | 非重篤な有害事象 ― 収集しなくてもよい、又は収集頻度を減らせる場合がある |
| 重大な医学的事象（ICH E2A参照） | 各種の臨床検査（血液生化学検査、血液学的検査）、心電図、画像検査 ― 不要となる、又は頻度を減らしてモニタリングできる場合がある |
| 投与過誤／過量投与（故意・故意でないものを問わない） | 身体的検査及びバイタルサインのデータ ― 収集しなくてもよい、又は収集頻度を減らせる場合がある |
| 試験薬剤の投与中止に至った有害事象 | 併用療法の変更（用量変更、追加、中止等） ― ベースラインで併用薬の使用が記録されていれば収集しなくてもよい場合がある |
| 妊娠及び授乳時における曝露とその結果 | ― |
| 安全性評価に極めて重要として試験実施計画書で特定されている特に注目すべき有害事象（臨床検査値異常を含む） | ― |
左側のリストは「包括的であることを意図したものではない」と明記されており、試験ごとに追加を検討すべき最低ラインだと理解してください。ここで言う有害事象の定義は、ICH E2Aを読み解く：治験中に得られる安全性情報の取り扱いとは？とICH E6（GCP）とは？改訂のポイントまで図解でわかりやすく解説に従い、「医薬品が投与された際に起こる、あらゆる好ましくない、あるいは意図しない徴候（臨床検査値の異常を含む）、症状、又は病気であり、当該医薬品との因果関係の有無は問わない」ものです。
なお、2.4項のリストであっても、各地域・各国の規制で許可または合意されており、試験実施計画書で十分に正当性が裏付けられている場合には、その地域で一部のデータの選択的な収集が考慮されうるとされています。
もう1つ、生物統計担当者が見落としてはならないのが2.4項末尾の記述です。盲検解除や緊急報告の対象とならず、有効性又は安全性の評価項目とみなされる重篤な有害事象については、規制当局と事前に合意したうえで試験実施計画書に記述されるべきであり、これらの事象は試験依頼者が設置した独立データモニタリング委員会（IDMC）を通して定期的に収集され、監視されるべきである、というものです。心血管アウトカム試験のように重篤事象そのものがエンドポイントになる試験では、この設計をプロトコルとIDMC憲章に落とし込む作業が必須になります。
そして2.5項の側にも条件が付いています。試験実施計画書に従って収集が必要とされた2.4項のいずれの事象についても、試験依頼者は追跡情報を含め、生じた事象を特徴づけるための関連情報（診療録、検査データ等）を収集する必要がある場合があります。つまり、平時は集めない検査値であっても、重篤な有害事象が起きたときにはその事象を説明するために遡って収集することがある、ということです。「集めない」と決めた項目にも、事象が起きたときの取得ルートを設計段階で用意しておく必要があります。
選択的な安全性データ収集の4つの実装パターン
ICH E19は3項で、実装方法を4つのパターンとして例示しています。減らせるデータの種類だけでなくモニタリング間隔についても柔軟であることを意図した例であり、ガイドライン自身が「以下の実施方法の例は全てを網羅するものではない」と断っています。
どのパターンでも、E19は試験実施計画書、モニタリング計画書、統計解析計画書に明確に記述することを求めています。加えて重要なのが、「試験担当医師が選択的な安全性データ収集を熟知していないと仮定して、CRFは十分に設計されるべきであり、試験担当医師が適切なトレーニングを受けられるようにするべきである」という一文です。選択的収集は、慣れていない人が誤らないようCRFと教育でガードする前提の仕組みなのです。
| パターン | どのデータを減らすか | 代表例 | 注意点 |
|---|---|---|---|
| 全患者に選択的収集（3.1項） | 2.5項のデータの一部または全部 | トランスアミナーゼのモニタリング規範を決める試験／心血管アウトカム試験 | 全患者・全期間に一様なので解析は最も単純 |
| 特定の部分集団に包括的収集（3.2項） | 関心のある部分集団以外の患者で削減 | 65歳以上には包括的収集・65歳未満は削減／人種・性別・腎肝障害・CYP遺伝子多型など | 部分集団の定義が曖昧だと分母が定まらない |
| 試験初期は包括的・以降は選択的（3.3項） | 定めた時点以降、定期的な身体検査や臨床検査などを削減・中止 | 予防ワクチン試験／承認時点で進行中の心血管アウトカム試験／認知症・末期腎臓病の長期試験 | 期間をまたいだ発現割合の単純合算ができない |
| 代表的な部分集団に包括的収集（3.4項） | 抽出されなかった施設・患者で削減 | 無作為に選択された施設／全施設の中から無作為に選択された患者 | 選択バイアスの回避と多様性の確保。無作為選択の方法を試験実施計画書に記載 |
全ての患者に対する選択的な安全性データ収集（3.1項）
参加者全員から試験期間中にわたり2.4項のパラメータを収集する一方、2.5項のデータの一部または全部は収集を限定するパターンです。
E19の1つ目の例は、作用機序からトランスアミナーゼを増加させることが知られている既承認薬について、肝毒性を回避するための血清トランスアミナーゼの最適なモニタリング規範を決めることを主要な目的の一つとする試験です。2.4項のパラメータと血清トランスアミナーゼは収集・評価されますが、2.5項のデータは収集されません。2つ目は、死亡、非致死性心筋梗塞、非致死性脳卒中を主要複合エンドポイントとする心血管アウトカム試験です。これらは重篤な事象なので2.4項に従って必ず収集・判定される一方、2.5項のデータは収集されません。エンドポイント自体が重篤事象なので、必須収集の枠組みだけで主要な解析が成立します。
特定の部分集団に対する包括的な安全性データ収集（3.2項）
追加の情報が重要とみなされる部分集団には包括的に収集し、他の集団では削減します。E19の例は、過去の試験で65歳以上の患者が少なかった場合に、新たな試験では65歳以上には包括的な安全性データを収集し、65歳未満では収集を削減するというものです。既知の情報のギャップに収集資源を集中させる発想で、ICH E7（高齢者に使用される医薬品の臨床評価法）とも地続きです。年齢以外にも、人種、民族、性別、ベースラインの疾患の状態、腎／肝障害、CYPの遺伝子多型、遺伝的要因、地理的な場所などに基づく部分集団で同様の運用が可能とされています。
試験初期は包括的、その後は選択的（3.3項）
長期試験では安全性モニタリングは開始時に頻繁で、進むにつれ頻度が下がります。E19は、初期のデータで非重篤な有害事象だけでなくバイタルサインの重要な変化や臨床検査値異常を十分に特徴づけられるという前提のもと、この計画的な頻度減少自体を選択的収集の一形態と位置づけ、たとえば12カ月の経過観察後は定期的な身体検査や臨床検査を中止できるかもしれない、としています。
例は3つです。第一に予防ワクチンの臨床試験で、接種後あらかじめ定められた期間（例：7日間）は特定の徴候や症状を毎日記録し、接種後約4週間は全ての非特定有害事象を、接種後少なくとも6カ月間は重篤な有害事象および事前に規定された特に注目すべき有害事象を収集します。第二に、市販前に開始され承認時に進行中の心血管アウトカム試験で、承認時点では安全性が十分に特徴づけられているはずなので、その時点から選択的アプローチが適切と考えられます。第三に、認知症や末期腎臓病のような重要な転帰を予防・遅延させる医薬品の有効性試験で、全患者について妥当な期間（例えば1年間）包括的に収集した後、選択的収集に移行することが適切とされています。
代表的な部分集団に対する包括的な安全性データ収集（3.4項）
大規模アウトカム試験では、組入れ予定の参加者数が、非重篤な有害事象・バイタルサインの変化・臨床検査異常を評価するのに必要な数を大きく上回ることがあります。そこで代表的な部分集団にのみ包括的に収集し、他の参加者では選択的収集とするのがこのパターンで、無作為に選択された施設（例えば全ての国または地理的領域の半分ほどの施設）で集める方法と、全施設の中から無作為に選択された患者で集める方法が挙げられています。
3.4項でE19が最も強調するのは代表性です。包括的モニタリングを受ける患者が母集団全体を代表することが重要であり、そのために選択バイアスを回避し、包括的なデータ収集を行う患者集団の十分な多様性を確保する必要があります。さらに施設または患者を無作為に選択する方法を試験実施計画書および他の関連する文書に記載する必要があります。「余力のある施設だけ包括にする」といった運用はこの要件を満たしません。
部分集団だけで集めると精度はどう変わるか ― Rで確かめる
3.4項について「一部の患者からしか集めないなら結果が歪むのでは」という不安は自然ですが、無作為抽出なら話は違います。R 4.5.1で実際に計算して確かめます。
稀な事象は部分集団では拾えない
まず、ある発現割合の事象を1件以上観察できる確率を見ます。rule of three（3件も観察されなければ発現率は概ね 3/n 以下、という経験則）の背景にある式 \( 1-(1-p)^n \) です。
detect_prob <- function(n, p) 1 - (1 - p)^n
ns <- c(200, 500, 1000, 3000)
ps <- c(0.001, 0.005, 0.01, 0.05)
tab1 <- outer(ns, ps, detect_prob)
dimnames(tab1) <- list(paste0("n=", ns), paste0("p=", ps))
round(tab1, 3)
p=0.001 p=0.005 p=0.01 p=0.05
n=200 0.181 0.633 0.866 1
n=500 0.394 0.918 0.993 1
n=1000 0.632 0.993 1.000 1
n=3000 0.950 1.000 1.000 1
発現率0.1%の事象は、n=1,000でも観察できる確率は63.2%にとどまり、95.0%に達するにはn=3,000が必要です。一方、発現率1%ならn=500で99.3%とほぼ確実に拾えます。よくある事象は数百例の部分集団でも見えますが、稀で重大な事象は全例からでなければ見つかりません。E19が重篤な有害事象や特に注目すべき有害事象（AESI）を全参加者から必ず収集すると定めているのは、この事実と整合しています。
例数が減ると信頼区間はどれだけ広がるか
真の発現割合8%の非重篤な有害事象について、Clopper-Pearsonの95%信頼区間の幅を例数別に見ます。
ci_width <- function(n, p = 0.08) {
x <- round(n * p)
ci <- binom.test(x, n)$conf.int
c(n = n, phat = x / n, lower = ci[1], upper = ci[2], width = ci[2] - ci[1])
}
round(t(sapply(c(200, 500, 1000, 2000, 8000), ci_width)), 4)
n phat lower upper width
[1,] 200 0.08 0.0464 0.1267 0.0802
[2,] 500 0.08 0.0578 0.1073 0.0496
[3,] 1000 0.08 0.0639 0.0986 0.0346
[4,] 2000 0.08 0.0685 0.0928 0.0243
[5,] 8000 0.08 0.0741 0.0862 0.0120
点推定値はいずれも8%ですが、区間の幅はn=200で0.0802、n=1,000で0.0346、n=8,000で0.0120と縮みます。nを4倍にすると幅はおよそ半分、いわゆる \( \sqrt{n} \) の効果です。8,000例のうち1,000例だけを包括的収集の対象にしても幅は約3倍になるだけで、「8%前後」という結論は揺らぎません。この差を許容できるかが3.4項の採否を分けます。
無作為抽出なら推定は歪まない ― 失われるのは精度だけ
では、全体8,000例の試験で一部の患者だけを無作為抽出した場合、推定値にバイアスは生じるのでしょうか。2,000回のシミュレーションで確認します。
set.seed(4869)
sim_subset <- function(N = 8000, n_sub, p_true = 0.08, nsim = 2000) {
est <- numeric(nsim); cov <- logical(nsim)
for (i in seq_len(nsim)) {
y <- rbinom(N, 1, p_true) # 全参加者で実際に起きた事象
id <- sample.int(N, n_sub) # 包括的収集を行う部分集団を無作為抽出
x <- sum(y[id])
ci <- binom.test(x, n_sub)$conf.int
est[i] <- x / n_sub
cov[i] <- (ci[1] <= p_true) && (p_true <= ci[2])
}
c(n_sub = n_sub, mean_est = mean(est), bias = mean(est) - p_true,
emp_SE = sd(est), coverage = mean(cov))
}
round(t(sapply(c(400, 800, 1600, 8000), function(n) sim_subset(n_sub = n))), 4)
n_sub mean_est bias emp_SE coverage
[1,] 400 0.0796 -4e-04 0.0132 0.9535
[2,] 800 0.0798 -2e-04 0.0094 0.9575
[3,] 1600 0.0802 2e-04 0.0068 0.9605
[4,] 8000 0.0801 1e-04 0.0030 0.9620
バイアスは最大でも-4e-04とほぼゼロ、被覆確率も0.9535〜0.9620と名目の95%前後です。一方、経験的な標準誤差は全例にあたる8,000例で0.0030なのに対し、部分集団400例では0.0132と4倍以上に悪化します。つまり無作為抽出で失われるのは「正しさ」ではなく「精度」だけです。E19が無作為選択の方法を試験実施計画書に記載せよと求めるのは、この「無作為であること」こそが結論の正しさを担保しているからです。
施設単位で選ぶとデザイン効果で実効例数がさらに減る
同じ施設の患者は診療パターンが似ているため、施設単位で選ぶと有害事象の記録にも施設内相関が生じます。この影響はデザイン効果（DEFF）で表せます。
\[ \mathrm{DEFF} = 1 + (m-1)\rho \]
ここで \( m \) は1施設あたりの例数、\( \rho \) は級内相関（ICC）です。
deff <- function(m, icc) 1 + (m - 1) * icc
grid <- expand.grid(m = c(10, 20, 40), icc = c(0.01, 0.02, 0.05))
grid$DEFF <- deff(grid$m, grid$icc)
grid$n_eff_of_1600 <- round(1600 / grid$DEFF)
grid
m icc DEFF n_eff_of_1600
1 10 0.01 1.09 1468
2 20 0.01 1.19 1345
3 40 0.01 1.39 1151
4 10 0.02 1.18 1356
5 20 0.02 1.38 1159
6 40 0.02 1.78 899
7 10 0.05 1.45 1103
8 20 0.05 1.95 821
9 40 0.05 2.95 542
ICC=0.02で1施設20例ならDEFF=1.38となり、1,600例が実質1,159例相当まで目減りします。ICC=0.05で1施設40例ではDEFF=2.95、実効例数は542例です。同じ「包括的収集1,600例」でも、患者単位か施設単位かで情報量はまったく違います。施設単位なら必要例数をDEFFの分だけ割り増しておく必要があります。
全例収集されるSAEは精度が保たれる
最後に、E19が全例収集と定める重篤な有害事象（真の発現割合2%と仮定）の精度を確認します。
sae_full <- binom.test(round(8000 * 0.02), 8000)$conf.int
sae_sub <- binom.test(round(1600 * 0.02), 1600)$conf.int
cat("N=8000 :", round(sae_full, 4), " 幅 =", round(diff(sae_full), 4), "\n")
cat("n=1600 :", round(sae_sub , 4), " 幅 =", round(diff(sae_sub ), 4), "\n")
N=8000 : 0.017 0.0233 幅 = 0.0063
n=1600 : 0.0137 0.0281 幅 = 0.0144
全例収集のN=8,000では区間幅0.0063、部分集団1,600例だけなら0.0144と2倍以上に広がります。重篤な有害事象こそベネフィット・リスク評価の中核であり、そこだけは全例から集めて精度を確保する——E19の「重篤な有害事象は必ず収集する／非重篤な有害事象は選択的収集が可能」という線引きは、統計的にも合理的な設計です。
実務でのポイントと落とし穴
E19は4項で「これらのアプローチは効率性を改善することができるが、欠点もある」とはっきり書いています。生物統計家として押さえたい論点を整理します。
収集しなかったデータは、後から調査できない
E19は、データが収集されなかった場合、併用薬、臨床検査パラメータ、血圧に関する問題など後から生じうる論点のいくつかは調査することができない、と明記しています。試験終了後に「あのシグナルは併用薬で説明できるのでは」と気づいても、CRFに項目がなければ検証のしようがありません。削るデータを決める段階で、想定される事後解析や照会事項を先回りして棚卸ししておく必要があります。
また実施中に懸念が生じた場合、包括的収集への転換が必要になることがあります。E19はこの変更が臨床試験の実施施設、試験実施計画書、データ収集様式に関する実施手順に問題を生じさせるかもしれないと述べています。切り替えのトリガーと手順をあらかじめモニタリング計画書に書いておくのが現実的な備えです。
解析上いちばん効くのはここです。E19は、選択的収集が試験中の全ての患者に対して試験期間を通して一様に使用される場合、解析は複雑ではないとしています（それでも発現頻度の要約では収集アプローチの詳細を記述する必要があります）。一方、収集方法が全ての患者で一貫していない場合、あるいは試験期間を通じて一貫していない場合、包括的な安全性データのアプローチで得られたデータと選択的な安全性データのアプローチで得られたデータを併合することはできません。3.2項・3.3項・3.4項はまさにこの「一貫していない」ケースです。
SAP・ADaM・CSRへの落とし込み
E19は、データの集計方法は試験実施計画書および関連する解析計画書の中で詳細に記述されるべきであり、解析と要約は収集アプローチに適したものであるべきだと求めています。統計解析担当の作業に翻訳すると次の3点です。
第一に分母の定義です。非重篤な有害事象の発現割合をSafety解析対象集団全体で割ると、収集対象外の患者が分母に紛れ込み発現割合が系統的に過小評価されます。包括的収集の対象となった患者集団を別途フラグ化し、それを分母とする要約表が必要です。解析対象集団の定義そのものはITT・FAS・PP・mITTの違いを完全整理した記事も併せてご覧ください。
第二にADaMでのフラグ設計です。ADSLに包括的収集対象かを示す集団フラグを、ADAEやADLBには収集期間を示す変数を持たせます。3.3項のように期間で切り替わる設計では、期間をまたいだ単純な合算を機械的に止められる構造が安全です。
第三に要約表の脚注とCSRでの記述です。E19は、収集アプローチにより解釈に影響を受けるデータの要約を明確にする必要があるとしています。実務上は「本表は包括的安全性データ収集の対象となったn=◯◯の患者に基づく」といった脚注を必ず添え、CSRの安全性の章では収集アプローチを独立した項として説明します。総括報告書での書きぶりはICH E3ガイドラインの解説記事、統計的原則の背景はICH E9「臨床試験の統計的原則」の解説記事が参考になります。
・実装は4パターン。いずれも試験実施計画書・モニタリング計画書・統計解析計画書に明確に記述する
・試験担当医師は選択的収集に不慣れである前提で、CRF設計とトレーニングを行う
・3.4項では選択バイアスの回避と多様性の確保が必須。無作為選択の方法を試験実施計画書等に記載する
・無作為抽出なら推定にバイアスは生じない（バイアス最大 -4e-04、被覆確率0.9535〜0.9620）。失われるのは精度のみ
・施設単位で選ぶとDEFFの分だけ実効例数が減る（ICC=0.02・1施設20例でDEFF=1.38、1,600例が実質1,159例相当）
・一様に適用すれば解析は複雑でないが、患者間で、あるいは試験期間を通じて一貫しない場合は包括収集データと選択収集データを併合できない
・SAPでは分母の定義、ADaMでは収集対象フラグと収集期間変数、CSRでは脚注と収集アプローチの記述をセットで用意する
📚 この記事をより深く理解するための参考書籍
ICH E19の考え方は、臨床試験のデザイン・統計解析の知識と、承認後の安全性監視（ファーマコビジランス）の枠組みの両方を押さえることで一段と理解しやすくなりますので、実務で手元に置いておきたい書籍を3冊紹介します。
まとめ
本記事では、ICH E19「開発後期の承認前又は承認後に実施される特定の臨床試験における安全性データ収集の選択的なアプローチ」について紹介しました。ガイドラインの目的と背景、主に承認後の介入試験を対象とし遺伝子治療や希少疾病の臨床試験には適用されないという適用範囲、安全性プロファイルが十分に特徴づけられていると結論づけるために検討すべき因子（2.2項）、常に収集すべきデータ（2.4項）と収集を減らせる可能性があるデータ（2.5項）、そして4つの実装パターン（全患者に対する選択的収集、特定の部分集団だけ包括的に収集、試験初期のみ包括的に収集、代表的な部分集団で包括的に収集）を順に整理し、部分集団だけで収集した場合に発現率の推定精度がどこまで落ちるかをRで確かめました。
実務的な意義は明確です。安全性プロファイルが十分に確立された医薬品では、非重篤な有害事象や定期的な臨床検査・バイタルサインをすべて症例報告書に転記しても、追加で得られる臨床的意義のある知見は限られています。その部分を合理化できれば、来院や検査に伴う患者さんの負担が軽くなり、数千人規模・数年単位の大規模アウトカム試験を現実的に実施できるようになります。一方で、収集しなかったデータは後から調べられないという不可逆性があり、選択的なアプローチは規制当局との事前合意が必須です。また、包括的に集めたデータと選択的に集めたデータは単純に併合できないため、集計単位・分母の定義・要約の範囲を統計解析計画書（SAP）と治験総括報告書（CSR）に明確に書き分けておく必要があります。
①選択的収集は「安全性モニタリングを緩めること」ではなく「症例報告書への記録と試験依頼者への報告を絞ること」／②重篤な有害事象など2.4項のデータは常に収集する／③収集方法が患者間で、あるいは試験期間を通じて一貫しない場合はデータを併合せず、集計方法をSAPに詳述する。
ICH E19は単独で読むよりも、関連するガイドラインと合わせて読むことで理解が深まります。安全性情報そのものの定義や緊急報告の考え方はICH E2Aを読み解く：治験中に得られる安全性情報の取り扱いとは？で、長期投与時に必要な曝露例数と投与期間の目安はICH-E1ガイドライン解説 ー致命的でない疾患に対する長期投与薬の安全性評価ーで確認できます。さらに、複数地域の規制当局と単一の実施計画書で合意を目指す場面では【徹底解説】ICH E17ガイドライン：国際共同治験（MRCT）を成功に導くための考え方と実務ポイントが参考になります。
安全性データを「減らす」判断は、根拠と手続きが揃って初めて許容されるものです。本記事を出発点に、担当する試験で選択的な安全性データ収集が本当に妥当かどうかを、2.2項の因子に照らしながら一つずつ確認していただければと思います。
