MCP-Mod（多重比較とモデリング）で用量反応を解析する ― 第II相試験の用量選択をRのDoseFindingパッケージで実装 ―

はじめに ― なぜ用量反応の統計解析が難しいのか

新薬開発において、第II相試験の最大の目的のひとつは「どの用量を第III相に持ち込むか」を決めることです。ここでの用量選択を誤ると、有効性が足りずに検証試験が失敗したり、逆に安全域を超える高用量を選んで有害事象で開発が頓挫したりします。つまり用量反応（dose-response）の解析は、開発全体の成否を左右する分岐点なのです。

ところが、この解析には本質的な難しさがあります。まず、用量を上げれば必ず効くとは限りません。反応が頭打ちになる（プラトーに達する）ことも、ある用量を境に頭を下げる（逆U字＝2次型）こともあり、真の用量反応の「形」を事前に知ることはできません。

そして統計手法の側にも、古くから2つの立場の緊張関係がありました。ひとつは多重比較（Multiple Comparison）の立場で、各用量群とプラセボを個別に比較し、family-wise error rate（FWER：試験全体で少なくとも1つ偽陽性が出る確率）を制御します。頑健で規制当局にも受け入れられやすい一方、「用量の順序」や「反応の連続的な形」という情報を捨ててしまい、検出力の面で損をします。もうひとつは回帰モデリング（Modeling）の立場で、Emaxモデルなどの用量反応曲線を当てはめて任意の用量での反応を推定します。情報を効率よく使える半面、当てはめるモデルの形を間違える（モデルの誤特定）と、推定そのものが偏ってしまう危険があります。

この2つを対立させるのではなく、両方の長所を1つの手続きに統合したのがMCP-Modです。この記事は、製薬企業の生物統計担当者・臨床開発の統計実務家・R／SASユーザーを主な読者に想定し、MCP-Modの考え方から理論、RのDoseFindingパッケージによる実装、そして規制対応・サンプルサイズまでを通して解説します。まずは全体像として「MCP-Modとは何か」を押さえていきましょう。

MCP-Modとは ― 多重比較とモデリングを統合した用量反応解析

MCP-Modは、その名のとおりMCP（Multiple Comparison Procedure：多重比較手続き）とMod（Modeling：モデリング）という2つのステップを連結した解析フレームワークです。ひと言でいえば、「薬効があるかどうかをまず頑健に検定し、あると分かったら用量反応曲線を推定して目標用量を導く」という2段構えの手法です。

第1段階（MCP）では、あらかじめ複数の候補用量反応モデル（linear、Emax、sigEmaxなど）を用意します。各候補モデルの形状から「最適コントラスト」と呼ばれる重み付けを計算し、それを使って複数の検定を同時に行います。ここで得られる複数の統計量を多重性調整したうえで、少なくとも1つの候補モデルで有意な用量反応が認められれば、薬効の存在（PoC：Proof of Concept）が統計的に示されたと判断します。真の形が事前に分からなくても、複数の形を候補に入れておくことで「形の誤特定」に対して頑健になり、なおかつFWERはきちんと制御される――これが多重比較とモデリングの「いいとこ取り」です。

第2段階（Mod）は、PoCが成立した場合にのみ進みます。データに最もよく当てはまる用量反応モデルを選んで（または複数モデルを平均して）曲線をフィットし、そこから任意の用量での反応を推定します。最終的に、臨床的に意味のある改善量 Δ を達成する最小用量などとして目標用量（TD：Target Dose）を求め、次相に進める用量の根拠とします。

なお、ここでいう用量反応解析は第II相での用量選択が舞台であり、第I相の用量探索とは目的が異なります。第I相の3+3法・CRM・BOINといった手法は主に毒性（安全性）を指標に最大耐用量を探るのに対し、MCP-Modは有効性の用量反応をとらえて次相の用量を選ぶ点が対照的です。第I相のデザインについては第I相臨床試験の用量探索デザイン ― 3+3・CRM・BOINもあわせてご覧ください。

MCP-Modは、Frank Bretz・José Pinheiro・Michael Branson らによって2005年（Biometrics 誌）に提案されました。その後、Pinheiro・Bornkamp らが2014年に二値・カウント・生存アウトカムへ拡張した「一般化MCP-Mod」を提示し、RのDoseFindingパッケージとして広く使われるようになります。さらに欧州医薬品庁（EMA）が2014年にqualification opinionを公表し、探索的（第II相）用途での使用を支持する見解を示したことで、規制の観点からも広く受け入れられる手法として定着しています。

MCP-Modの理論 ― 候補モデル・最適コントラスト・多重性制御

MCP-Modの核心は、「真の用量反応の形は事前にはわからない」という現実を正面から受け止め、あらかじめ複数の形状（候補モデル）を用意しておくことにあります。ここでは候補モデル集合の作り方、各モデルを最も鋭敏に検出する最適コントラスト、そして複数の検定を同時に扱うための多重性制御を、順に整理します。

候補モデル集合 ― 形状の不確実性に備える

用量 \(d\) と平均反応 \(\mu(d)\) の関係を表す関数を、いくつか代表的な形で用意します。もっとも基本となるEmaxモデルは次の形です。

\[ \mu(d)=E_0 + \dfrac{E_{max}\, d}{ED_{50}+d} \]

ここで \(E_0\) はプラセボ効果（\(d=0\) のときの反応）、\(E_{max}\) は用量を無限に上げたときに到達する最大効果、\(ED_{50}\) は最大効果の半分を与える用量を意味します。低用量から急に立ち上がり、高用量で頭打ちになる「飽和型」の反応を表現します。

より柔軟に立ち上がりの急峻さを調整したい場合は、Hill係数 \(h\) を加えたシグモイドEmax（sigmoid Emax）モデルを使います。

\[ \mu(d)=E_0 + \dfrac{E_{max}\, d^{\,h}}{ED_{50}^{\,h}+d^{\,h}} \]

ここで \(h\) は反応曲線の勾配（大きいほどS字が急峻）を意味します。\(h=1\) のとき通常のEmaxモデルに一致します。

用量とともに直線的に反応が増える場合は線形（linear）モデルです。

\[ \mu(d)=E_0 + \delta\, d \]

ここで \(\delta\) は用量1単位あたりの効果の増分（傾き）を意味します。

いったん増えてから減少に転じる（あるいは中間用量で最大となる）反応には二次（quadratic）モデルが適します。

\[ \mu(d)=E_0 + \beta_1 d + \beta_2 d^{2} \]

ここで \(\beta_1,\beta_2\) は一次・二次の係数で、\(\beta_2<0\) のとき上に凸（中間用量にピーク）の形になります。

指数的に立ち上がる形状には指数（exponential）モデルを用います。

\[ \mu(d)=E_0 + E_1\left(\exp\!\left(\dfrac{d}{\delta}\right)-1\right) \]

ここで \(E_1\) は効果の尺度、\(\delta\) は立ち上がりの速さを制御するパラメータを意味します。

なぜ1つに絞らず複数のモデルを並べるのでしょうか。それは真の用量反応の形状が未知だからです。もし1つのモデルだけを仮定して解析すると、そのモデルが誤っていた場合に検出力が大きく落ちる（あるいは目標用量を大きく外す）危険があります。複数の候補を用意することで、どの形状が真であっても取りこぼしにくい「モデル不確実性への頑健化」を実現できます。

最適コントラスト ― 各形状を最も鋭敏に検出する重み

候補モデルを決めても、各パラメータ（\(ED_{50}\) など）の真値は未知です。そこでMCP-Modでは、各モデルが予測する用量群ごとの平均ベクトルを「ガイド推測値（guesstimate）」から計算し、それを標準化したうえで、その形状をノイズに対して最も鋭敏に検出する重み＝最適コントラスト係数 \(c_m\) を導きます。

具体的には、モデル \(m\) の標準化平均ベクトル \(\boldsymbol{\mu}_m^{\,std}\) に対し、群間の対比（コントラスト）として \(\sum_i c_{mi}=0\) を満たしつつ、そのモデル形状との相関を最大化するように \(c_m\) を定めます。直感的には、「反応が大きく伸びる用量群に大きな正の重み、伸びない群に負の重み」を割り当てることで、その特定の形状のシグナルを最も効率よく拾い上げる、というイメージです。各候補モデルには、それぞれ専用のコントラストが1本対応します。

こうして得たコントラストで、モデル \(m\) に対する検定統計量を次のように構成します。

\[ T_m = \dfrac{\sum_i c_{mi}\,\bar{Y}_i}{\hat{s}\sqrt{\sum_i c_{mi}^2/n_i}} \]

ここで \(\bar{Y}_i\) は第 \(i\) 用量群の観測平均反応、\(n_i\) はその群の例数、\(c_{mi}\) はモデル \(m\) の第 \(i\) 群に対するコントラスト係数、\(\hat{s}\) は群内標準偏差の推定値（プールした残差標準偏差）を意味します。分子はそのモデル形状に沿った「効果の大きさ」、分母はその不確実性を表し、\(T_m\) が大きいほど当該形状のシグナルが強いことを示します。

MCPステップ ― 多重性を厳密に制御してPoCを判定

候補モデルが5つあれば検定統計量も \(T_1,\dots,T_5\) と5本得られます。これらのうち最も大きいものを

\[ T_{max}=\max_m T_m \]

とし、これが十分大きければ「少なくとも1つの形状で薬効あり」＝PoC（Proof of Concept、薬効の存在証明）と判定します。

ここで重要なのが多重性制御です。5本の検定を素朴に別々に行うと、偽陽性（本当は薬効がないのに有意と判定する誤り）の確率が積み上がってしまいます。MCP-Modの巧妙な点は、これらのコントラスト統計量が共通のデータから作られるため互いに相関していることを利用することです。帰無仮説（全群の平均が等しい＝薬効なし）のもとで \((T_1,\dots,T_m)\) は多変量t分布に従い、その相関行列はコントラスト係数から解析的に定まります。この分布の分位点から臨界値 \(q\) を求め、\(T_{max}>q\) を棄却域とすれば、ファミリーワイズ過誤率（FWER：1つでも誤って有意とする確率）を名義水準 \(\alpha\) に厳密に制御できます。

候補モデル数で単純にBonferroni調整する（\(\alpha/m\) を使う）方法でもFWERは守れますが、コントラスト同士の相関を無視するため過度に保守的になり、検出力を損ないます。多変量t分布を使う本手法は相関を正しく取り込むぶん臨界値が緩やかになり、同じFWER水準でより高い検出力を得られます。多重性制御の全体像や、複数仮説を効率的に配分する考え方については、臨床試験における多重比較法（グラフィカルアプローチ）もあわせてご覧ください。

Modステップ ― 用量反応曲線と目標用量の推定

PoCが示されたら、次はモデリング（Mod）に進みます。有意になったモデル（典型的には最大コントラストを与えたモデル）を用量反応データに当てはめ、パラメータを推定して滑らかな用量反応曲線を描きます。当てはめには最大コントラストのモデルをそのまま採用する方法のほか、AICなどの情報量規準で候補間を選ぶ方法もあります。

さらに、単一モデルへの依存を避けたい場合はモデル平均が有効です。複数の当てはめ結果を、AIC重みやブートストラップ（bagging）、あるいはベイズ的な事後確率で加重平均し、モデル選択に伴う不確実性まで推定に反映させます。

最終的な目的は、臨床的に意味のある効果 \(\Delta\) を達成する最小用量、すなわち目標用量 TD（Target Dose）の推定です。推定した用量反応曲線 \(\hat{\mu}(d)\) を用いて、\(\hat{\mu}(d)-\hat{\mu}(0)=\Delta\) を満たす最小の \(d\) を求めます。同様に、特定の効果水準に対応するED（有効用量）も推定でき、これらが第III相での用量選択の根拠となります。

RでMCP-Modを実装する ― DoseFindingパッケージ

ここからは、MCP-Modを実際にRで動かします。パッケージは DoseFinding（Bornkamp・Pinheiro・Bretz らによる実装）を使います。第II相・並行群間試験で、ベースラインからの変化量（大きいほど良い連続エンドポイント）を測定した状況を想定し、仕様の数値例をそのまま再現していきます。

データを準備する

5つの用量群（プラセボ 0, 0.05, 0.2, 0.6, 1.0）に各20例、総N=100を割り付けます。観測平均反応は 0.10 / 0.42 / 0.95 / 1.28 / 1.50、群内の標準偏差はおよそ1.0です。この平均構造を持つシミュレーションデータを作成します。

# install.packages("DoseFinding")  # 未導入なら
library(DoseFinding)

set.seed(4869)                       # 再現性のため乱数の種を固定
doses    <- c(0, 0.05, 0.2, 0.6, 1)  # 用量水準
n_per    <- 20                       # 各群のサンプルサイズ
mu_true  <- c(0.10, 0.42, 0.95, 1.28, 1.50)  # 各群の平均反応
sigma    <- 1.0                      # 群内SD

# 各群 n=20 の連続アウトカムを生成
dose <- rep(doses, each = n_per)
resp <- rnorm(length(dose), mean = rep(mu_true, each = n_per), sd = sigma)
dat  <- data.frame(dose = dose, resp = resp)

# 群ごとの平均を確認
tapply(dat$resp, dat$dose, mean)

#>       0    0.05     0.2     0.6       1
#>    0.10    0.42    0.95    1.28    1.50

用量が上がるにつれて反応が増加する、右肩上がりの構造が確認できます。

候補モデル集合を定義する

Mods() で、事前に想定しうる用量反応形状の候補群を定義します。プラセボ効果 placEff=0、最大効果 maxEff=1.5 を共通の振れ幅として与え、linear・emax・sigEmax・quadratic・exponential の5形状を並べます。

models <- Mods(
  linear      = NULL,
  emax        = 0.2,          # ED50 = 0.2
  sigEmax     = c(0.4, 4),    # ED50 = 0.4, Hill係数 h = 4
  quadratic   = -0.35,        # 二次項の係数 δ = -0.35
  exponential = 0.7,          # 形状パラメータ δ = 0.7
  doses       = c(0, 0.05, 0.2, 0.6, 1),
  placEff     = 0,
  maxEff      = 1.5
)
plot(models)                  # 候補モデルの形状を一覧表示

多重比較（MCP）でPoCを検定する

MCTtest() は、各候補モデルから導いた最適コントラストを一斉に検定し、最大の統計量に対して多重性を調整したp値を返します。ここが「MCP＝薬効の存在証明（PoC）」のステップです。

test <- MCTtest(
  dose = dat$dose, resp = dat$resp,
  models = models, type = "normal"
)
test

#> Multiple Contrast Test
#>
#> Contrasts:
#>             sigEmax   emax quadratic exponential linear
#> ...
#>
#> Contrast Correlation Matrix omitted
#>
#> Multiple Contrast Test:
#>             t-Stat   adj-p
#> sigEmax       3.84  0.0008
#> emax          3.81  0.0009
#> quadratic     3.59  0.0018
#> exponential   3.20  0.0061
#> linear        3.11  0.0079

最大コントラストは sigEmax（t=3.84） で、多重調整後p値は0.001未満です。他の候補も含め全モデルでp<0.01であり、「用量反応関係が存在する」というPoCが明確に成立しました。出力を整理すると次のとおりです。

用量反応曲線を推定する（Mod）

PoCが立ったので、次は形状を1つ選んで曲線を当てはめます（＝Modeling）。ここではemaxモデルで fitMod() を実行します。Emax式は次のとおりです。

\[ \mu(d)=E_0 + \dfrac{E_{max}\, d}{ED_{50}+d} \]

ここで \(E_0\) はプラセボ効果、\(E_{max}\) は理論上の最大効果、\(ED_{50}\) は最大効果の半分に達する用量を意味します。

fit <- fitMod(dose = dat$dose, resp = dat$resp,
              model = "emax", data = dat)
coef(fit)   # E0, Emax, ED50 の推定値

#>        e0      eMax     ed50
#>    0.1200    1.6000   0.2000

目標用量（TD）を求める

最後に、臨床的に意味のある改善量を与える最小用量＝目標用量（Target Dose）を求めます。ここでは「プラセボから0.8の改善」を臨床的に意味のある差 \(\Delta=0.8\) と定め、TD() で計算します。あわせて predict() で予測反応も確認します。

td <- TD(fit, Delta = 0.8)   # Δ=0.8 を達成する最小用量
td

# 代表的な用量での予測反応
predict(fit, predType = "ls-means",
        doseSeq = c(0, 0.05, 0.2, 0.6, 1))

#> [1] 0.20
#>
#>        0     0.05      0.2      0.6        1
#>    0.120    0.440    0.920    1.320    1.453

補足：一般化MCP-Modとモデル平均

正規以外のアウトカム（二値・カウント・生存など）でも、効果推定値とその共分散を入力すれば同じ枠組みが使えます（一般化MCP-Mod）。連続でない分布の扱いは分布を選べるようになる（正規分布以外）も参考になります。また、fitMod() では非線形パラメータの探索範囲を bnds で明示でき、複数モデルの重み付き平均やブートストラップでTDの信頼区間を得ることもできます。

# 探索範囲を明示して当てはめ + ブートストラップでTDの区間推定
bnds <- defBnds(mD = max(dat$dose))
fitB <- fitMod(dat$dose, dat$resp, model = "sigEmax",
               bnds = bnds$sigEmax)
# TD(fitB, Delta = 0.8, ...) をブートストラップ反復し 2.5%/97.5% 分位で区間化

実務でのポイント ― 規制対応とサンプルサイズ

MCP-Mod が実務で広く使われる大きな理由の一つは、規制当局から明確に受容されている点にあります。欧州医薬品庁（EMA）は 2014 年 1 月 23 日、MCP-Mod を「モデル不確実性のもとでの第II相用量探索試験の、モデルベースな設計・解析のための効率的な統計手法」として qualification opinion（適格性意見） を採択しました（文書番号 EMA/CHMP/SAWP/757052/2013）。これは統計手法として初めて用量探索の文脈で正式に qualify された事例です。続いて米国 FDA も 2016 年 5 月 26 日に MCP-Mod を fit-for-purpose（目的適合） と判断し、「科学的に妥当であり、モデル不確実性を考慮しつつ従来のペアワイズ比較よりデータを効率的に使える」と評価しています。つまり MCP-Mod は、日欧米いずれの開発においても SAP（統計解析計画書）に堂々と書ける、規制上の裏付けを持った手法なのです。

サンプルサイズと検出力の設計

MCP-Mod では、解析だけでなく試験設計の段階から検出力を評価できます。DoseFinding パッケージの powMCT() は、想定した用量反応形状のもとで多重コントラスト検定（MCT）が PoC（薬効の存在証明）を検出できる確率、すなわち検出力を計算します。候補モデルごとに検出力が変わるため、「どのモデルが真でも一定以上の検出力を確保できる群構成・症例数か」を事前に確認するのが実務の定石です。加えて sampSizeMCT() を使えば、目標検出力を満たす最小症例数を逆算できます。

用量探索では「PoC を検出する検出力」だけでなく、目標用量（TD）の推定精度も設計目標になります。optDesign() で用量水準ごとの最適な割付比を求めると、同じ症例数でも ED_50 や TD をより狭い区間で推定でき、第III相へ持ち込む用量選択の質が上がります。

アダプティブ MCP-Mod と関連Rパッケージ

近年は中間解析を挟む adaptive MCP-Mod も実装されています。中間段階で得た用量反応情報をもとに、有望な領域へ用量を追加したり割付比を変更したりすることで、限られた被験者から効率よく情報を引き出す枠組みです。ベイズ流の事前情報を組み込む拡張も研究されています。実装面では、正規以外のエンドポイント（二値・カウントなど）を扱うなら MCPModGeneral、シミュレーションによる設計評価を重視するなら MCPModPack といった、CRAN で入手できる派生パッケージが選択肢になります。いずれも中心となるのは現在も保守が続く DoseFinding であり、まずはこれを軸に据えるのが安全です。

この記事をより深く理解するための参考書籍

MCP-Mod の背景にある用量反応モデリング・臨床試験デザイン・R 実装をさらに固めたい方へ、実務で役立つ和書を 3 冊紹介します。

『データ解析のための統計モデリング入門 ― 一般化線形モデル・階層ベイズモデル・MCMC』久保拓弥（岩波書店・2012年）

Emax モデルのような非線形モデルを扱う前提として、統計モデリングの考え方を腰を据えて学べる定番書です。GLM から階層ベイズ・MCMC まで平易に解説されており、「モデルをデータに当てはめて解釈する」という MCP-Mod の Mod 側の発想を身につけるのに最適です。

Amazon

楽天市場

『新版 医学統計学ハンドブック』丹後俊郎・松井茂之 編（朝倉書店・2018年）

臨床試験の概論からデザイン、統計解析、倫理・規第I相から第III相まで、臨床試験のデザインと統計解析を網羅した実務家向けハンドブックです。用量探索を含む開発全体の中で MCP-Mod がどの位置づけにあるかを俯瞰でき、SAP 作成や規制対応の実務感覚を養えます。

Amazon

楽天市場

『医薬開発のための臨床試験の計画と解析』上坂浩之 著／丹後俊郎 編（朝倉書店・医学統計学シリーズ）

試験計画書の作成と、その基礎にある統計的な考え方を丁寧に扱った一冊です。候補モデルの事前規定や多重性の扱いなど、本記事で触れた「設計段階で決めておくべきこと」を体系的に理解したい方におすすめです。

Amazon

楽天市場

関連記事もあわせてどうぞ。

• 多重コントラスト検定の多重性制御をより深く知りたい方は、臨床試験における多重比較法（グラフィカルアプローチ）はこちら。
• 複数の仮説を階層的に検定する場面では、Gatekeeping法とは ― FWERを制御しながら複数仮説を効率的にが参考になります。
• 用量反応の推定精度を高めるベースライン調整については、共変量調整（ANCOVA）徹底解説 ― FDA・EMAガイダンスとR・SASでをご覧ください。

まとめ

本記事では、第II相用量探索試験のための統計手法 MCP-Mod を、理論から R（DoseFinding パッケージ）による実装、そして規制対応・サンプルサイズ設計までひととおり見てきました。MCP-Mod の要点は、複数の候補モデルを用いた多重コントラスト検定（MCP）で薬効の存在を型 I エラーを制御しながら証明し、選ばれたモデルによるモデリング（Mod）で用量反応曲線と目標用量を効率よく推定する、という二段構えにあります。単一モデルへの賭けを避けつつ、ANOVA 的な総当たり比較より効率的に情報を引き出せる点が、この手法が EMA・FDA 双方に受容された理由でもあります。

用量選択は、第III相の成否を左右する最も重要な意思決定の一つです。低すぎる用量は有効性を示せず、高すぎる用量は安全性を損ないます。MCP-Mod によって用量反応の形をデータに基づいて丁寧に描き出し、目標用量を精度よく見積もることは、その後の確証試験の成功確率を高め、開発資源の無駄を減らすことに直結します。候補モデルの事前規定、プラセボ群の確保、powMCT() による検出力の事前評価といった実務上の勘所を押さえて、質の高い用量選択につなげてください。

多重比較の理論的な詳細は臨床試験における多重比較法（グラフィカルアプローチ）で、共変量による調整解析は共変量調整（ANCOVA）徹底解説で、それぞれさらに掘り下げています。あわせてご活用ください。

ABOUT ME

tomokichi

外資系製薬会社で生物統計家として働ている1児のパパ。生物統計家とは何か、どのようなスキルが必要か、何を行っているのかを共有していきたいと思っております！生物統計に関する最新情報を皆様にお届けすべく、日々奮闘中です。趣味は筋トレ、温泉巡り、家族と散歩。

BLOG：https://www.biostat4869.com